原標題：山東省藥品監督管理局關於印發《山東省委託生產藥品上市許可持有人落實主體責任實施細則》的通知

第一章  總則

第一條 爲進一步落實委託生產的藥品上市許可持有人(以下簡稱B證持有人）藥品質量安全主體責任，保障藥品全生命週期質量安全，根據《中華人民共和國藥品管理法》《藥品註冊管理辦法》《藥品生產監督管理辦法》《藥品上市許可持有人落實藥品質量安全主體責任監督管理規定》（以下簡稱《規定》）、《國家藥監局關於加強藥品上市許可持有人委託生產監督管理工作的公告》（以下簡稱《公告》）、《藥品上市許可持有人委託生產現場檢查指南》（以下簡稱《檢查指南》）等有關規定，制定本實施細則。

第二條 本實施細則適用於山東省內B證持有人依法落實藥品質量安全主體責任行爲及其監督管理。

第三條  B證持有人應當具備保障藥品安全性、有效性和質量可控性的質量管理、風險防控和責任賠償等能力，依法對藥品全生命週期的質量安全承擔主體責任。B證持有人應當加強對其委託開展藥品生產、經營、藥物警戒等活動的單位的管理，保證受託單位依照協議履行質量保證義務並依法承擔相應責任。

第四條 B證持有人應當根據委託生產品種的情況，配備足夠的資源、人員等，加強對關鍵人員的培訓，定期對受託生產企業進行審核，確保委託生產過程及藥品質量持續符合法定要求。

第五條 B證持有人和受託生產企業應當加強溝通配合，建立完善溝通機制保證雙方質量管理體系有效銜接。當變更控制、偏差、檢驗結果超標或超趨勢、質量投訴、藥品不良反應等方面出現爭議時，雙方應當及時開展溝通協商，確保在合法合規、風險可控的範圍內妥善解決，共同保障藥品質量安全。藥品質量出現異常時，雙方要第一時間控制風險、排查原因、全面整改，採取有效風險控制措施。

第二章  落實主體責任要求

第六條  B證持有人嚴格落實藥品管理相關法律法規要求，建立覆蓋藥品研製、生產、經營、使用全過程的質量管理體系並持續改進，建立藥品質量目標，確保所生產的藥品符合預定用途和註冊要求。

第七條  B證持有人應當依法取得《藥品生產許可證》、藥品批准證明文件，按照規定通過藥品GMP符合性檢查後方可上市銷售藥品。當住所（經營場所）、法定代表人、企業負責人、質量負責人、質量受權人、生產負責人等發生變化時，應當嚴格按照藥品生產許可登記要求進行變更。

B證持有人獲批藥品生產許可證後，不得擅自變更或降低藥品監管部門許可驗收時的標準和條件。當放行上市產品的數量增加時，企業應當加強硬件建設、配備充足人員、加強信息化管理、提高質量管理水平等確保滿足上市放行產品的質量管理要求。

藥品上市許可申請未能獲得批准的，申請人應當在6個月內申請註銷藥品生產許可證或者申請覈減相應生產範圍。藥品生產許可批准後，長期未申報藥品上市許可申請且設施、設備、人員等明顯不滿足藥品生產許可及註冊要求的，參照上述要求執行。

第八條  B證持有人應當設立職責清晰、與所持有藥品相適應的管理機構，配備與藥品生產經營規模相適應、足夠數量的管理和操作人員，確保滿足所持有藥品品種類型、品種數量、生產批次等質量管理的實際需求。

B證持有人應當設置獨立的質量管理部門，明確其履行全過程質量管理職責、參與所有與質量有關的活動、負責審核所有與質量管理有關的文件。

第九條  法定代表人、企業負責人對藥品質量全面負責，企業負責人應當按照《規定》《公告》《檢查指南》要求落實全過程質量管理主體責任。

企業負責人應當具備醫藥相關領域工作經驗，熟悉藥品管理相關法律法規和規章制度，具備較強的法律意識、責任意識、質量意識、風險意識，定期研究質量管理主體責任落實措施，切實履行職責。

第十條  企業負責人、生產負責人、質量負責人、質量受權人等關鍵崗位人員應當爲B證持有人全職人員，並符合相關質量管理規範要求。質量負責人和生產負責人不得互相兼任。企業關鍵人員的資質、職責要求按照《規定》執行。關鍵人員不得有藥品相關法律法規規定的禁止從事藥品生產經營活動的情形。

委託生產無菌藥品的，B證持有人的生產負責人、質量負責人、質量受權人均應當具有至少5年從事藥品生產和質量管理的實踐經驗，其中至少3年無菌藥品生產和質量管理的實踐經驗。委託生產中藥注射劑、多組分生化藥的，B證持有人的生產負責人、質量負責人、質量受權人應當具備同類型製劑產品3年以上生產和質量管理的實踐經驗。

B證持有人可以依據委託生產品種特點、生產規模、受託生產企業數量等實際情況設置多個質量受權人，分工明確，覆蓋所有上市產品的放行職責。臨時轉授權的，轉受權人員應當符合質量受權人的相關資質，經企業法定代表人或者企業負責人批准，並以書面形式規定轉授權範圍、事項及時限，原質量受權人仍需承擔相應責任。

第十一條  鼓勵B證持有人自建質量控制實驗室開展檢驗，人員、設備、設施應當與產品性質和生產規模相適應，確保產品按規定完成全部檢驗項目。委託受託生產企業開展檢驗的，應當對受託生產企業的人員、設備、設施、質量管理情況等進行現場考覈，確認其具有完成受託檢驗的能力。B證持有人應當對受託檢驗的全過程進行監督，委託生產生物製品、中藥注射劑、多組分生化藥的，每年應按規定抽取部分批次進行檢驗結果比對，確認受託生產企業檢驗能力滿足產品要求。

原則上，B證持有人或者受託生產企業不得再委託第三方檢驗；但個別檢驗項目涉及使用成本高昂、使用頻次較少的專業檢驗設備，B證持有人可以委託具有資質的第三方檢驗機構進行檢驗；B證持有人應當對第三方檢驗機構資質和能力進行審核，與之簽訂委託檢驗協議，並向區域檢查分局報告。

第十二條  委託開展生產、經營、藥物警戒等工作的，應當與受託方簽訂委託協議及質量協議，B證持有人與受託方質量體系應當緊密銜接，共同構成覆蓋藥品全生命週期的質量管理體系。委託儲存、運輸藥品的，B證持有人應當對受託方質量保證能力和風險管理能力進行評估，按照有關規定與受託方簽訂委託協議和質量協議，並定期審核受託企業的儲存、運輸管理情況，確保儲存、運輸過程符合藥品經營質量管理規範和藥品的貯藏條件要求。

第十三條  B 證持有人應當對委託生產的全過程進行指導和監督，確保受託生產企業能夠按照註冊工藝生產出符合註冊標準的藥品。不得通過質量協議轉移依法應當由B證持有人履行的義務和責任。

第十四條  B證持有人應當按照要求建立培訓管理制度，制定培訓方案或者計劃，對藥品全生命週期涉及人員開展上崗前培訓和繼續培訓，內容應當包括理論實踐、法律法規、崗位職責、操作技能等。開展委託生產時，應當確保受託生產企業人員能夠持續滿足生產產品的需求。

B證持有人的關鍵人員應當熟練掌握藥品法律法規和相關文件要求，熟悉所持有藥品的質量屬性、工藝特點、風險特徵，持續強化培訓，提升業務水平和履職能力，按照要求通過培訓考試系統進行個人履職能力評估，接受監管部門組織的監督檢查、風險交流等活動中開展的現場評估抽查，並定期評估培訓效果。

第十五條  B證持有人應當履行藥品上市放行責任，制定藥品上市放行規程，審核受託生產企業制定的出廠放行規程，明確藥品的上市放行標準，對藥品生產企業出廠放行的藥品檢驗結果和放行文件、關鍵生產記錄和偏差控制情況嚴格審核。應當審核藥品生產過程符合GMP、覈准生產工藝以及原輔包符合法定要求，檢驗結果符合國家藥品標準。符合規定的，經質量受權人簽字後方可放行上市。當作出不予上市放行決定時，B證持有人應當立即告知受託生產企業。

當藥品放行後，發現存在不符合國家藥品標準或者經藥品監管部門覈准的生產工藝要求等風險時，委託雙方應當及時採取相應的風險控制措施。

第十六條  B證持有人應當按照要求建立藥品上市後變更控制體系，制定內部變更分類原則、變更事項清單、工作程序和風險管理要求，並認真實施；應當結合產品特點，聯合受託生產企業開展相關研究、評估和必要的驗證後，確定變更管理類別，經批准、備案後實施或者在年度報告中載明。

B證持有人應當嚴格按照監管部門註冊審核批准信息制定品種工藝規程，並加強變更管理。藥品的生產場地、處方組成、生產工藝、生產設備、質量標準等與該產品生產工藝信息表及註冊申報資料不一致的情形均應當列爲變更事項。委託生產產品相關變更的風險程度由B證持有人評估確定，受託生產企業在變更實施前應當經B證持有人審核批准。

第十七條  B證持有人應當在彙總上一年度藥品的生產銷售、上市後研究、風險管理等情況基礎上，同時增加委託品種共線、雙方質量爭議及受託生產企業出現的負面信息等情況，形成年度報告。藥品年度報告需經企業法定代表人或者企業負責人（或者其書面授權人）批准後在規定時限內報告，確保藥品年度報告的信息真實、準確、完整和可追溯，符合法律、法規及有關規定要求。

不得將重大變更或中等變更拆分成微小變更通過年度報告而代替審批或備案。

第十八條  B證持有人應當建立藥物警戒體系，按照要求開展藥物警戒工作。應當定期考察本單位的藥品質量、療效和不良反應，發現疑似不良反應的，及時按照要求報告。當收到產品相關質量的投訴時，B證持有人應當會同受託生產企業對產品投訴進行調查；B證持有人根據自查情況，對涉及質量投訴的產品採取相應的處置措施。

委託開展藥物警戒相關工作的，應當考察、遴選具備相應藥物警戒條件和能力的受託企業，簽訂委託協議，定期對受託企業進行審核，確保藥物警戒活動持續符合要求。

藥物警戒負責人資質、職責要求按照《規定》執行，保證藥物警戒體系有效運行和持續改進，規範開展藥物警戒活動。

第十九條  B證持有人應當建立責任賠償的相關管理程序和制度，並具有責任賠償能力相關證明或者相應的商業保險購買合同。責任賠償能力應當與產品的風險程度、市場規模和人身損害賠償標準等因素相匹配。

第二十條  B證持有人應當建立並實施藥品追溯制度，按要求自建或者委託第三方建設信息化追溯系統，保證受託生產企業建立與受託生產的藥品品種和規模相適應的信息化追溯管理體系，並按照規定向藥品監督管理部門提供追溯數據。

第二十一條  B證持有人是控制風險和消除隱患的責任主體，應當建立藥品召回體系，制定藥品召回管理程序，明確與受託生產企業的責任分工。藥品存在質量問題或其他安全隱患的，B證持有人應當立即通知相關藥品經營企業和醫療機構停止銷售和使用，召回已銷售的藥品，必要時立即告知受託生產企業停止生產，並按要求及時將藥品召回和處理情況向區域檢查分局報告。

B證持有人根據調查結果，制定糾正預防措施，涉及受託生產企業時，督促其及時完成，確保藥品質量缺陷或安全風險及時消除。藥品生產企業、藥品經營企業、醫療機構應當配合，確保產品的及時召回及風險有效控制。

第二十二條  B證持有人應當制定藥品上市後風險管理計劃，制定要求可參考《山東省藥品上市後風險管理計劃撰寫指南》，主動開展藥品上市後研究，進一步確證藥品的安全性、有效性和質量可控性，加強對已上市藥品的持續管理。

對附條件批准的藥品，應當採取相應的風險管理措施，並在規定期限內按照要求完成相關研究。

第二十三條  B證持有人應當制定藥品安全事件處置方案，並組織開展培訓和應急演練。發生與藥品質量有關的重大安全事件，B證持有人應當要求受託生產企業立即對有關藥品及其原料、輔料以及直接接觸藥品的包裝材料和容器、相關生產線等採取有效措施進行處置，並立即報告省藥監局和有關部門。B證持有人應當按照應急處置有關要求開展風險處置，有效預防、積極應對、及時控制和消除風險隱患。

第二十四條  B證持有人應當結合產品風險定期組織對質量管理、生產管理、經營使用、上市後研究、藥物警戒監測等情況進行回顧分析，原則上每季度不少於1次風險研判，制定糾正預防措施，持續健全質量管理體系。

第二十五條  B證持有人應當定期對質量管理體系運行情況進行自檢或者內審，包括對受託生產企業的監督審核。根據《山東省藥品生產經營企業風險自查報告管理辦法》要求，對法律法規及標準、規範要求實施情況進行全面風險自查，並按規定進行報告。

第二十六條  B證持有人應當按照規定保障藥品的生產和供應，及時收集彙總分析藥品供求信息。對列入國家實施停產報告的短缺藥品清單的藥品，計劃停止生產的，應當在計劃停產實施6個月前向省局報告；非預期停產的，B證持有人應在3日內報告省局。必要時，向國家藥品監督管理部門報告。

第三章  質量管理體系

第二十七條  委託生產時應當對受託生產企業的生產條件、技術水平、質量管理、企業信用等情況進行考察，按照質量優先、合規首選的原則，確認受託生產企業具備受託生產的條件和能力，具備持續符合藥品GMP以及滿足委託生產藥品的生產質量管理要求。鼓勵B證持有人選擇便於加強藥品質量管理和風險防控的藥品生產企業進行委託生產。

第二十八條  B證持有人與受託生產企業應當建立覆蓋全過程的文件體系，建立完善雙方溝通機制，確保雙方質量體系有效銜接，防止出現職責交叉或者職責不清、文件系統遺漏等問題無法確保全過程信息完整、可追溯。

B證持有人應當按照《藥品委託生產質量協議指南》向受託生產企業提供必要的技術資料，相關注冊信息發生變更時，B證持有人應當及時告知受託生產企業，如有需要，應當對受託生產企業進行培訓。對受託生產企業制定的相關文件、記錄進行審核批准，按要求保存與委託生產品種直接相關的生產質量文件和記錄。

第二十九條  受託生產企業存在以下情形的，B證持有人應當考慮終止委託生產或者更換受託生產企業：

（1）嚴重違法、違規行爲被查處的；

（2）出現重大藥品質量安全事件的；

（3）質量體系不能正常運行，藥品生產過程控制、質量控制的記錄和數據不真實的；

（4）共線品種風險高，對於已識別的風險未及時採取有效的風險控制措施，無法保證產品質量的；

（5）拒不配合開展變更、偏差管理、召回、投訴處理等工作的；

（6）有嚴重違法失信記錄的；

（7）出現多批次產品抽檢不合格的；

（8）其他應當終止委託生產的情形。

B證持有人應當通過合同約定等方式確保終止委託生產活動後，委託雙方技術資料交接、留樣產品的管理及穩定性考察等內容，繼續按照法律法規和合同要求完成相關活動。

第三十條  B證持有人應當至少每年對受託方進行1次審核，同時根據品種、劑型、生產情況，結合藥品安全風險警示信息以及既往檢查、檢驗、不良反應監測、投訴舉報等情況確定對受託生產企業的審核類型及審核頻次。

特殊品種（如生物製品、中藥注射劑、多組分生化藥、無菌藥品等高風險品種、兒童用藥等重點品種）應基於風險管理的原則適當增加審核頻次，每年應當不少於2次。發現嚴重質量安全風險等情況時，B 證持有人應當立即對受託生產企業開展有因審核。

第三十一條  B證持有人應當對委託生產藥品的生產過程進行指導和監督，按照國家藥品標準和經覈准的處方、工藝進行生產，確保受託生產過程持續符合GMP要求。

生物製品、中藥注射劑、多組分生化藥必須按照要求入駐受託生產企業進行現場指導和監督，鼓勵其他品種基於風險開展現場監督。派駐人員應當具有相關領域生產和質量管理的實踐經驗、熟悉產品生產工藝和質量控制要求。派駐人員工作職責及B證持有人抽樣檢驗等相關要求應當在質量協議中明確。

生物製品、中藥注射劑、多組分生化藥委託生產的，B證持有人持續提升全過程質量管理水平，相關工作按照《公告》要求執行。

第三十二條  B證持有人應當根據受託生產藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確認受託生產企業的廠房設施、設備等生產條件和能力能滿足委託生產需要；監督受託生產企業按計劃對廠房設施和設備進行維護，並結合受託生產藥品開展必要的確認與驗證。

第三十三條  對於共線生產的，雙方應當根據《藥品共線生產質量風險管理指南》進行評估，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，制定可行的污染控制措施，排查污染和交叉污染風險。B證持有人應當定期對受託生產企業執行污染控制措施的情況進行檢查，並根據風險評估情況設置必要的檢驗項目、開展檢驗，確保藥品質量安全。對共線生產風險評估報告進行審核和批准。

B證持有人對持有品種的共線生產可行性和可控性負主體責任，審核批准受託生產企業共線生產風險評估報告，定期審核共線生產風險控制措施，確保有效控制共線生產的污染和交叉污染風險。任何一方發生可能影響受託生產藥品質量的變更時，應當及時書面告知對方，B證持有人應當全面評估，按程序審核批准變更申請、報告。

第三十四條  B證持有人應當履行物料（原輔料、藥包材）管理的主體責任，對物料供應商進行選擇、管理和審核，建立合格供應商檔案，必要時受託生產企業可以參與質量審核過程。

B證持有人應當基於風險明確物料分級管理原則及現場審核要求。通過評估確定審核主體、方式、內容、週期，原則上關鍵物料的現場審核週期不超過3年。

B證持有人應當加強對受託生產企業物料管理活動的監督，確保受託生產企業履行協議規定的義務，受託生產企業在物料管理過程中發現異常情況的，及時報告B證持有人。

第三十五條  B證持有人應當制定產品返工、重新加工、回收活動的管理制度，對受託品種建立的相關文件經雙方審核批准，並對以上活動進行監督。

第三十六條  B證持有人應當確認受託生產企業在完成必要的確認和驗證（包括廠房設施、設備和公用系統等）後，方可進行產品的生產工藝驗證；工藝驗證、清潔驗證的方案和報告經雙方批准。

第三十七條  B證持有人應當通過質量協議明確物料和中間產品的檢驗責任。相關檢驗由受託生產企業完成時，應當確保受託生產企業進行方法學的驗證、轉移或者確認，方案和報告應當經Ｂ證持有人審核批准。任何一方發現檢驗結果超標或檢驗結果超趨勢的，應當立即通知對方，雙方共同對產品質量問題進行分析和處理。

第三十八條  B證持有人應當確保留樣樣品儲存條件和數量符合GMP要求，並按照規定進行記錄。其中，受託生產企業進行成品、物料留樣（包括留樣方法和取樣數量等）時，必須經持有人審核批准。對於留樣過程發現的異常情況，Ｂ證持有人應當組織調查並採取風險控制措施。

第三十九條  B證持有人不得將產品的上市放行工作授權給受託生產企業完成。受託生產企業負責產品的出廠放行。物料的放行職責應當在質量協議中予以明確，確保物料的放行符合要求。

第四十條  雙方應當明確物料和產品運輸過程責任，防止混淆、差錯、污染和交叉污染，確保物料和產品運輸過程符合《藥品經營和使用質量監督管理辦法》。對於儲存和運輸有特殊要求的品種，確保全過程處於規定的儲存條件，並按照規定做好監測記錄。

第四十一條  雙方應當明確持續穩定性考察責任，確保按照約定實施，鼓勵基於產品特點增加穩定性考察批次數。受託生產企業負責持續穩定性考察的，持續穩定性考察方案和報告經雙方審核批准，鼓勵B證持有人對穩定性考察樣品的檢驗過程進行現場監督。

第四十二條  B證持有人應當建立符合法律法規要求的偏差管理程序。對生產質量管理活動中發生的與委託生產產品相關的偏差，確保受託生產企業按照偏差處理程序進行處理。

B證持有人應當對委託產品相關的偏差、檢驗結果超標、投訴、變更和產品質量回顧分析等發現的問題進行調查，採取必要的糾正和預防措施，並確保有效執行。

第四十三條  B證持有人應當確保按照協議要求完成產品質量回顧分析，確認工藝穩定可靠，以及原輔料、成品現行質量標準的適用性，及時發現不良趨勢，確定產品及工藝改進的方向。

第四十四條  B證持有人應當在質量協議中明確，受託生產企業在自檢活動中發現的與受託產品相關的缺陷和採取的糾正和預防措施，應當及時向B證持有人報告。

第四十五條  在委託生產期間，受託生產企業出現不良信用記錄情形的，B證持有人應當及時進行審核並將審核情況報告區域檢查分局。同時，B證持有人要派員駐廠對委託生產過程進行管理，確保生產過程持續符合藥品GMP及法規要求。

第四章  其他   

第四十六條  B證持有人和受託生產企業應當配合藥品監督管理部門對本單位的監督檢查和抽樣檢驗，並配合對相關方的延伸檢查。不得拒絕、逃避監督檢查和抽樣檢驗，僞造、銷燬、隱匿有關證據材料，或者擅自動用查封、扣押物品。

第四十七條  B證持有人應當組織對監督檢查發現的缺陷進行整改，督促受託生產企業完成對自身缺陷的整改，B證持有人應對與委託生產藥品生產質量管理相關的缺陷整改內容進行審核、確認，涉及影響批產品質量的，提出批產品處理意見。

第四十八條  B證持有人及其關鍵人員應當依法對藥品的非臨牀研究、臨牀試驗、生產經營、上市後研究、不良反應監測及報告與處理等承擔相應的法律責任。

第五章  附則

第四十九條  血液製品、麻醉藥品、精神藥品、醫療用毒性藥品、藥品類易製毒化學品依法不得委託生產；疫苗等有專門規定的，從其規定。

本實施細則自2024年7月1日起施行。